从烯烃化到烷基化:Julia- Kocienski中间体的原位卤化导致羰基化合物的形式亲核性碘和溴二氟甲基化

碘和溴二氟甲基化的化合物是重要的合成中间体和卤素键受体。然而,由于CF 2 Br-和CF 2 I-分解为二氟卡宾的可能性很高,因此通过亲核加成直接引入-CF 2 I和-CF 2 Br基特别具有挑战性。在这项工作中,我们为羰基化合物开发了正式的亲核碘和溴代二氟甲基化反应。该方法的关键策略是从Julia-Kocienski反应中原位生成的亚磺酸盐中间体进行卤化,从而将反应路径从传统的烯烃化转变为烷基化。在产物的晶体结构中观察到卤代烃和芳族供体之间有趣的卤素-π相互作用。该方法还可以扩展到引入其他氟化基团,例如-CFClBr,-CFClI,-CFBr2和-CFMeI,这为合成各种有用的氟化产物开辟了新途径。

从烯烃化到烷基化:Julia- Kocienski中间体的原位卤化导致羰基化合物的形式亲核性碘和溴二氟甲基化

Yanchuan Zhao,Bing Gao,Jinbo Hu

将氟化部分选择性地引入有机分子通常可以赋予有益的性质,因此,氟化化合物已被广泛用作药物和材料。其中,碘代和溴代二氟甲基化的化合物至关重要,因为它们是许多其他重要的合成中间体,这些中间体是许多其他重要的生物合成化合物,含有二氟亚甲基(已知是醚氧的等规异构体和等极性)以及研究卤素键的候选化合物。在这些重要的应用中,它们的制备仍主要依赖于含CF2I和CF2Br的物质(如XCF2COOEt(X = Br,I))的多步修饰,这严重降低了合成效率和多样性。另一方面,亲核性氟代烷基化已被证明是一种有效且可靠的氟化化合物途径,如通过Ruppert-Prakash试剂(Me3SiCF3)对多种生物活性分子进行亲核性三氟甲基化的显著成功便证明了这一点。因此,开发类似的亲核碘-和溴代二氟甲基化方法非常有吸引力。然而,通过亲核加成引入-CF 2 I和-CF 2 Br基特别具有挑战性,这主要是因为CF 2 Br-和CF 2 I-分解成二氟卡宾(CF 2 :)的速度比CF 3-快得多。结果,迄今为止,尚未实现羰基化合物(如简单的醛和酮)的直接亲核碘和溴代二氟甲基化反应,实际上,我们最近披露了使用Me3SiCF2Br作为二氟卡宾前体的有效制备宝石二氟环丙烯的方法。构造-CF 2 I和-CF 2 Br基团的一种替代策略是卤化含二氟亚甲基的亚磺酸盐(-CF 2 SO 2 M,M =金属)。通常,这些氟代烷基亚磺酸盐是通过磺基脱卤化反应生成的。因此,该方法限于通过亚磺酸盐中间体在不同的全氟烷基卤化物之间进行转化。通过亚杂芳基砜和羰基化合物之间的Julia-Kocienski反应中的Smiles重排,可以更轻松地获得亚磺酸盐。但是,在这种情况下,亚磺酸盐中间体通常是不稳定的物种,会自发分解为相应的烯烃。尽管监视或隔离了可用性。 2010年,在我们对二氟甲基2-吡啶基砜进行二氟烯烃化的研究中,我们发现二氟亚磺酸盐中间体既可以通过19F NMR光谱表征,又可以用CH3I捕集,从而在低温下得到相应的砜。因此,我们推测,如果我们能够成功地卤化原位生成的亚磺酸盐中间体,则经典的Julia-Kocienski烯烃化反应可能会转化为正式的亲核碘和溴代二氟甲基化反应。

我们已经通过一种新的合成策略报道了羰基化合物前所未有的碘-和溴代二氟甲基化反应,即在Julia-Kocienski反应中原位生成的亚磺酸盐中间体进行卤化,从而改变了从烯烃化到烷基化的反应途径。使多种醛和酮经受本发明的方法,以高收率得到相应的碘和溴代二氟甲基化产物。在产物的晶体结构中观察到卤代烃和芳族供体之间的卤素-π相互作用。该方法还可以扩展到引入其他氟化基团,例如-CFClBr,-CFClI,-CFBr2和-CFMeI,这为合成各种有用的氟化化合物开辟了一条新途径。在过去,Julia-Kocienski反应中用于其他合成应用的亚磺酸盐中间体的“劫持”在很大程度上被忽略了,我们的工作为进一步完善这一经典反应提供了新的可能性。

 

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