利用干细胞技术复兴了旧的人类细胞

斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项新研究显示,在被诱导短暂表达涉及胚胎发育的一组蛋白质后,旧的人类细胞会恢复到更加年轻和充满活力的状态。

利用干细胞技术复兴了旧的人类细胞

研究人员还发现,老年小鼠在对现有的肌肉干细胞进行蛋白质修复后,将其重新移植回体内,从而恢复了青春活力。

这种蛋白质被称为Yamanaka因子,通常用于将成年细胞转化为所谓的诱导多能干细胞或iPS细胞。诱导的多能干细胞几乎可以变成体内的任何类型的细胞,无论它们起源于什么细胞。它们在再生医学和药物发现中已经变得很重要。

这项研究发现,在实验室培养皿中诱导老年人细胞短暂表达这些蛋白质,可以逆转许多衰老的分子标志,并使处理过的细胞与年轻细胞几乎没有区别。

“ iPS细胞是由成年细胞制成的,它们既年轻又多能,”妇产科助理教授,小儿转化医学的伍兹家庭系学者Vittorio Sebastiano博士说。“我们一直想知道是否有可能在不引起多能性的情况下简单地倒回老化时钟。现在我们发现,通过严格控制这些蛋白质因子的暴露持续时间,我们可以促进多个人的复兴细胞类型。”

Sebastiano是这项研究的资深作者,该研究将于3月24日在线发表在《自然通讯》上前研究生Tapash Sarkar博士是本文的主要作者。

该研究的合著者,神经病学和神经科学教授,斯坦福大学格伦衰老生物学中心主任托马斯·兰多医学博士说:“我们对这些发现感到非常兴奋。” “自2000年代初我们的研究表明,系统性因素可使旧组织年轻化以来,我和我的同事一直在追求组织的复兴。2012年,霍华德·张和我提出了使用重编程因子使细胞和组织恢复活力的概念,看到这种方法成功的证据,我们感到非常高兴。” Chang,医学博士,斯坦福大学皮肤病学和遗传学教授。

暴露于蛋白质

塞巴斯蒂亚诺(Sebastiano)实验室的研究人员通过将成年细胞(例如组成皮肤的细胞)在大约两周的时间内反复暴露于一组对早期胚胎发育至关重要的蛋白质中,从而制造出iPS细胞。他们通过将短寿命的每日RNA信息引入成年细胞来实现。RNA信息编码了Yamanaka蛋白的制备说明。随着时间的流逝,这些蛋白质会逆转细胞的命运-将它们沿着发育时间轴向后推,直到它们类似于它们起源的年轻的胚胎样多能细胞。

在此过程中,这些单元不仅释放了其先前身份的任何记忆,而且还恢复了年轻状态。他们通过擦拭DNA清除分子标签来完成这种转化,这些分子标签不仅可以区分皮肤细胞和心肌细胞,还可以区分随着细胞衰老而积累的其他标签。

最近,研究人员开始怀疑是否将成年细胞暴露于Yamanaka蛋白中数天而不是数周即可触发这种年轻的逆转而又不引起全能。实际上,萨尔克生物学研究所的研究人员于2016年发现,在过早衰老的小鼠中简短表达四种山中因子会延长动物的寿命约20%。但是尚不清楚这种方法是否适用于人类。

萨卡(Sarkar)和塞巴斯蒂亚诺(Sebastiano)想知道旧的人类细胞是否会以类似的方式反应,以及这种反应是否仅限于几种细胞类型或可推广到许多组织。他们设计了一种方法,利用称为信使RNA的遗传物质在人的皮肤和血管细胞中暂时表达6种重编程因子-4种山中因子和2种其他蛋白质。Messenger RNA在细胞中迅速降解,使研究人员可以严格控制信号的持续时间。

然后研究人员比较了从老年人获得的处理细胞和对照细胞的基因表达模式,以及从年轻人获得的未处理细胞的基因表达模式。他们发现,来自老年人的细胞在暴露于重编程因子后仅四天就显示出老化逆转的迹象。未处理的老年细胞表达与已知衰老途径相关的基因水平更高,而经处理的老年细胞在基因表达模式上更类似于年轻细胞。

当研究人员研究称为甲基的衰老相关化学标签的模式时,这些化学标签可以指示细胞的年代,发现与老年人相比,经过处理的细胞平均比未处理的细胞年轻约1½至3½年。 ,其峰值分别为3½年(在皮肤细胞中)和7½年(在血管内细胞中)。

比较衰老的标志

接下来,他们在年轻人的细胞,老年人的未处理细胞和老年人的未处理细胞之间比较了衰老的几个标志,包括细胞如何感知营养,代谢化合物以产生能量和处理细胞垃圾。

塞巴斯蒂亚诺说:“我们看到了所有标志性的复兴,但是在所有测试的细胞类型中都有一个。” “但是我们最后一次也是最重要的实验是在肌肉干细胞上进行的。尽管它们天然具有自我更新的能力,但这种能力随着年龄的增长而减弱。我们想知道,我们还能使干细胞恢复活力并产生长期影响吗? ?

他们发现,当研究人员将经过治疗的旧小鼠肌肉干细胞移植回老年小鼠时,这些动物恢复了年轻小鼠的肌肉力量。

最后,研究人员从患有和不患有骨关节炎的人的软骨中分离出细胞。他们发现,骨关节炎细胞暂时暴露于重编程因子会减少炎症分子的分泌,并提高细胞分裂和功能的能力。

现在,研究人员正在优化使人体细胞恢复活力所需的重编程蛋白质组合,并正在探索在不将其从体内移出的情况下处理细胞或组织的可能性。

塞巴斯蒂亚诺说:“尽管还需要做更多的工作,但我们希望有一天我们有机会重新启动整个组织。” “但是首先,我们要确保在实验室中对它进行了严格的测试,发现它是安全的。”

斯坦福大学的其他合著者是前博士后学者Marco Quarta,博士;博士后学者Shravani Mukherjee博士;研究生Alex Colville;研究助理Patrick Paine,Linda Doan和Christopher Tran;医学博士,康斯坦斯·朱,整形外科教授;斯坦利·齐(Stanley Qi)博士,生物工程以及化学和系统生物学的助理教授;Nidhi Bhutani博士,整形外科副教授。

来自退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗保健系统,加利福尼亚大学洛杉矶分校和加利福尼亚桑尼维尔的分子医学研究所的研究人员也为这项研究做出了贡献。

该研究得到了美国国立卫生研究院(R01 AR070865,R01 AR070864,P01 AG036695,R01 AG23806,R01 AG057433和R01 AG047820的资助),格伦医学研究基金会,美国衰老研究联合会和退伍军人事务部的支持。

Sarkar,Quarta和Sebastiano是初创公司Turn Biotechnologies的联合创始人,该公司正在将本文所述的技术应用于与衰老相关的疾病的治疗。兰多(Rando)是科学顾问委员会的成员。

 

 

Journal Reference:

  1. Tapash Jay Sarkar, Marco Quarta, Shravani Mukherjee, Alex Colville, Patrick Paine, Linda Doan, Christopher M. Tran, Constance R. Chu, Steve Horvath, Lei S. Qi, Nidhi Bhutani, Thomas A. Rando, Vittorio Sebastiano. Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cellsNature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-15174-3

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