“指导”进化以在发现早期发现潜在药物

科学家已经开发出一种技术,可以大大减少发现潜在的基于抗体的新型药物来治疗疾病的时间。

“指导”进化以在发现早期发现潜在药物

人体响应致病因子的存在而产生抗体。它们也可以在实验室中合成以模仿天然抗体,并用于治疗多种疾病。

抗体疗法可能非常有效,但是大规模生产有前途的候选抗体时可能会遇到挑战。制造过程中遇到的压力可能会破坏这些易碎蛋白质的结构,从而导致聚集和活性丧失。反过来,这阻止了它们被制成治疗剂。

利兹大学的科学家与生物制药公司AstraZeneca进行了为期八年的合作,一项新的研究成果产生了一种技术,该技术可以在药物发现过程中更早地筛查抗体片段对结构破坏引起的聚集的敏感性。

该方法在今天出版的《自然通讯》杂志中有描述

利兹大学阿斯特伯里结构分子生物学中心副教授David Brockwell博士领导了这项研究。他说:“抗体疗法彻底改变了医学。可以将它们设计成能结合几乎任何靶标,而且具有高度特异性。

“但是一个重要的问题是,在工业规模生产中,候选药物的失败率。这通常仅在开发过程的很晚阶段才出现-这些药物的失败是最后一个障碍。

“但是我们的研究正在解决这个问题。”

在开发抗体药物时,科学家并不局限于单一的蛋白质序列。幸运的是,通常存在一系列相似的抗体,它们具有相同的紧密锁定或紧密结合在致病因子上的能力。这使研究人员可以筛选一系列蛋白质,从而确定哪些蛋白质更有可能在整个开发过程中进展。

FRS的阿斯特伯里结构分子生物学中心主任Sheena Radford教授说:“利兹大学和阿斯利康大学的科学家团队之间的合作表明了工业界和学术界共同努力解决已有问题的力量。阻碍这些强大的治疗分子高效快速发展的主要障碍之一。”

靶蛋白的筛选方法

目标蛋白被克隆到分解细菌大肠杆菌中的抗生素的酶的中心。这使科学家能够直接将细菌的抗生素抗性与抗体片段的聚集倾向联系起来。一个简单的读数-细菌在含有抗生素的琼脂板上生长-表明目标蛋白是否可以在生产过程中存活。如果抗体蛋白易受压力作用,它们将展开或聚集在一起,变得无活性,抗生素将杀死细菌。但是,如果蛋白质链更稳定,则细菌会旺盛生长,并表现出抗药性,并且会在存在抗生素的情况下生长。

科学家们收获了存活下来的细菌,并鉴定出克隆的蛋白质序列。这表明哪些蛋白质序列可在开发流程中进行。整个周期大约需要一个月,并增加了成功的机会。

定向进化

但是,使用定向进化的思想,该过程可以更进一步。

科学家使用自然选择的思想,即蛋白质中发生突变或变化,有时使其更稳定。定向进化可能会产生性能更好的新序列,目前甚至无法想象,更不用说设计和制造了。这种方法如何运作?就像达尔文的自然选择一样,这种情况下的进化压力是由抗生素施加的,并选择产生不会聚集的蛋白质变体的细菌的存活。

收获细菌细胞中表现出抗性的蛋白质序列,对其基因进行测序和评分,以选择表现最佳的序列。在快速检查以确保新抗体序列仍保留其与原始致病靶标的优异结合能力之后,可以将其用于进一步开发。

拉德福德教授说:“这种方法令人兴奋。我们正在让进化选择为我们改变蛋白质的序列,这可能使其中一些蛋白质更适合用作药物疗法。对工业而言,重要的是,自然界在努力工作- -避免了需要大量时间和资源的所谓合理工程。

“这样做时,我们会将收集到的序列信息放入数据库中。随着数据库的扩大,利用人工智能和机器学习很可能能够识别蛋白质序列中的模式,从而告诉我们无需任何实验即可将蛋白质放大用于制药生产。这是我们的下一个挑战,也是我们现在要解决的挑战。”

领导阿斯利康工作的David Lowe博士说:“我们在这里开发的筛查系统是工业界和学术界共同努力解决潜在新药开发中的重要挑战的一个很好的例子。

“通过结合阿斯利康的抗体发现和筛选专业知识,以及阿斯特伯里中心在蛋白质结构和聚集方面的世界领先知识,我们已经开发出了一种高通量方法,可以快速进化具有更好生物物理特性的蛋白质,具有广泛的科学应用潜力。”

该研究由阿斯利康,英国创新生物技术与生物科学研究委员会和惠康基金会资助。

 

Journal Reference:

  1. Jessica S. Ebo, Janet C. Saunders, Paul W. A. Devine, Alice M. Gordon, Amy S. Warwick, Bob Schiffrin, Stacey E. Chin, Elizabeth England, James D. Button, Christopher Lloyd, Nicholas J. Bond, Alison E. Ashcroft, Sheena E. Radford, David C. Lowe, David J. Brockwell. An in vivo platform to select and evolve aggregation-resistant proteinsNature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-15667-1

 

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