氟在药物化学中的作用

小而高的电负性氟原子在药物化学中具有重要的作用。在治疗性或诊断性小分子候选者中选择性地安装氟可以增强许多药代动力学和物理化学特性，例如改善代谢稳定性和增强膜渗透性。在许多情况下，氟化药物候选者与靶蛋白的结合亲和力也有所提高

Poonam Shah & Andrew D. Westwell To cite this article: Poonam Shah & Andrew D. Westwell (2007) The role of fluorine in medicinal chemistry, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 22:5, 527-540, DOI: 10.1080/14756360701425014 To link to this article: https://doi.org/10.1080/14756360701425014

摘要高电负性的小氟原子在药物化学中具有重要的作用。在治疗性或诊断性小分子候选者中选择性地安装氟可以增强许多药代动力学和物理化学特性，例如改善代谢稳定性和增强膜渗透性。在许多情况下，氟化药物候选物与靶蛋白的结合亲和力也有所提高。氟原子的另一个新的应用是在正电子发射断层成像（PET）精细敏感技术中使用18F作为放射性标记示踪原子。这篇简短的综述旨在将氟在药物化学应用中的各个方面结合起来.引用来自各种治疗和诊断环境中的精选实例。氟原子在候选药物中的应用越来越普遍，这表明氟在药物研发中有着广阔的前景。向前迈进的一个主要挑战将是如何以及在何处合理地安装氟以最佳地优化分子性质。
关键词：氟、代谢稳定性、结合亲和力、正电子发射断层扫描氟既小（范德瓦尔斯半径1.47 A癨），又是周期表中电负性最强的元素（3.98保林标度）。这使得氟成为一种独特的原子，当它与小有机分子中的碳结合时，又会产生深远的影响。对氟在药物化学中作用的研究表明，用生物活性分子关键位置的氟原子或三氟甲基取代有机化合物，可产生深远的药理作用。传统药物化学基于天然化合物或密切相关的衍生物的使用，其中含有氟的化合物丰度较低，这意味着直到20世纪70年代，含氟化合物在药物化学中还很少见。Fried[1]对9a氟氢化可的松醋酸酯的早期研究揭示了将氟引入现有的生物活性化合物中如何赋予该化合物有益的性质。目前，许多含氟化合物在药物研究中被常规合成，并被广泛应用于疾病的治疗。其中包括：抗癌药[2]，抗抑郁药，抗炎药，麻醉药和中枢神经系统药物[3]，近年来发表了许多关于含氟药物不同治疗类别的综述文章[2-6]。氟取代作为一种提高生物活性和化学或代谢稳定性的方法，在药物研究中得到了广泛的研究。合成含氟化合物时要考虑的重要因素是：。氟原子的相对较小尺寸（范德瓦尔斯半径为1.47 A○），与氢（范德瓦尔斯半径为1.20 A○）相当。氟的高吸电子性能。

. 与C-H键相比，C-F键更稳定。氟比氢更亲脂。尽管氟比氢稍大，但有几项研究表明，氟是一种合理的氢模拟物，并有望对化合物与受体或酶的结合方式造成最小的空间扰动[7]。但同时，氟原子的引入由于其高电负性而显著地改变了化合物的物理化学性质。因此，这种类型的修饰可以诱导改变分子的生物反应。目前将氟原子引入分子的策略主要集中在以下几个方面：1。改进的代谢稳定性代谢稳定性可以确定化合物的生物利用度，并且在代谢攻击部位用氟替代可以防止氧化代谢，因为C-F键比C-H键更能抵抗攻击。此外，由于诱导/共振效应或构象和静电效应，代谢攻击部位附近或远端的替代物也会影响药物代谢[7]。2。由于氟是最具电负性的元素，它的引入会改变分子中的电子分布，从而影响pKa、偶极矩甚至邻近官能团的化学反应性和稳定性。氟可以降低化合物的碱度，从而改善化合物的膜渗透性，从而提高生物利用度。三。越来越多地使用增强的结合亲和力氟取代来增强化合物与目标蛋白质的结合亲和力。这可以通过氟与蛋白质直接相互作用或通过影响与蛋白质相互作用的化合物的其他基团的极性间接发生。本文将进一步详细讨论这些目前的战略，并举例说明为上述目的开发的药物。上述药物的选择并不全面，但应说明氟的一些广泛应用。氟除了在治疗剂中的作用外，还具有生物医学应用，如正电子发射断层扫描（PET）中的18F。PET已被用于研究生物化学转化、药物药代动力学、药效学，并作为一种强大而优越的非侵入性诊断和扫描技术，用于人类活体组织的检测。显然，氟在当前的药物化学领域发挥着巨大的作用，许多最重要的新药都含有氟基团。氟的使用范围正在扩大，不仅包括在药物中，还包括在日益重要的PET领域的调查剂中。提高代谢稳定性药物研发面临的挑战之一是代谢稳定性低。亲脂化合物易被肝酶氧化，即细胞色素P450。这可以通过增加化合物的极性或向化合物中引入氟原子来改变药物代谢的速率、途径或程度来克服。后者可通过在代谢不稳定部位或代谢攻击部位的邻近或远端进行氟替代来实现，前提是这不会损害与目标蛋白的结合。邻近位点的取代可能增加或减少生物转化，这取决于：（a）如果代谢攻击是亲电的或亲核的，（b）如果氟的诱导或共振效应在反应中占主导地位。在饱和系统中，氟的诱导作用应导致相邻组对细胞色素P450代谢攻击的敏感性降低。相反，研究表明，在甲基化和葡萄糖醛酸化反应中，与酚基邻位的氟原子可以增加其作为亲核试剂的反应性[7]。ezetimibe ezetimibe的发现属于一类抑制肠道胆固醇吸收的药物，2002年被FDA批准用于降低高胆固醇血症患者的胆固醇水平。它提供了一个很好的例子，说明了合理的药物设计如何导致氟进入化合物中，以提高代谢稳定性和体内效力。Ezetimibe是从化合物SCH 48461发展而来的，sch48461是一种有效的胆固醇吸收抑制剂（图1）。然而，该分子在四个主要位点（图1）易受去甲基化、羟基化和/或氧化的代谢攻击。这些数据是一起使用的!

详细