氟碘甲烷代表了一种有价值且有效的亲电子来源

可商购获得（氟瑞医药可提供）的氟碘甲烷代表了一种有价值且有效的亲电子来源，用于在温和的碱性条件下将CH 2 F单元转移至一系列以杂原子为中心的亲核试剂。通过它的液体物理状态（沸点53.4℃）所提供的优异的可操作性能够实用和简单的一步法亲核取代以保持所体现的手性信息，从而使其能够克服事实上对于没有立即访问氟甲甲基化试剂的要求。高产率方法已成功应用于各种亲核试剂，包括当前市场上的一系列药物。

Direct and Chemoselective Electrophilic Monofluoromethylation of Heteroatoms (O-, S-, N-, P-, Se-) with Fluoroiodomethane

• Raffaele Senatore
• Monika Malik
• Markus Spreitzer
• Wolfgang Holzer
• Vittorio Pace*

Organic Letters  2020, 22, 4, 1345-1349 (Letter)

Publication Date (Web):January 31, 2020DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04654

氟瑞医药生产99.8%的氟碘甲烷  373-53-5

通过引入含氟基序调节有机阵列的关键物理化学参数代表了现代化学中已建立的工具。（1）因此，药物优化过程中代谢稳定性和亲脂性的显着微调，尤其是通过利用体现氟的某些独特特性（例如其小的范德华半径（1.47 A））实现的（2 ）及其高电负性。（3）显然，取决于给定碳骨架的所需氟化程度，可以设计多种合成技术。（4）尽管引入了用于引入多氟甲基片段（-CF 3和–CHF 2基团）的多种方法，但（4a，5）协议用于正式转移单氟甲基（CH 2 F）类似物-CH 3或CH 2 OH 的等排物到有价值的杂原子上的分子团仍然不发达。（6）相比，该基序在如氟喹酮，氟替卡松，或七氟醚的情况下示出的药剂学的广泛的相关性时，这方面是尤其难以实现的特别（方案1）。（3,7）从逆合成角度看，正式的亲电子CH的传递受体亲核体的2 F单元代表实现该目标的概念上最简单的断开连接。（8）实际上，最近的进展表明，高价硫物种作为在亲电体系下工作的有价值的转移剂具有多功能性。Prakash和Olah于2008年证明了该领域的突破，它开发了可稳定储存的亲电性氟甲基化二芳基salts盐，该盐能够将CH 2 F基序释放给包括O-，S-，N-和P-在内的各种亲核试剂（方案1的路径a），（9）随后扩展到Besset等人的-CHFMe系统转移。（10）此外，Shibata在2011年引入了亚砜肟盐，用于获得氟甲基化的芳族醇以及羧酸和磺酸（以及其他亲核试剂，即烯醇盐）（方案1，路径b）。（11）另外，Lu和Shen设计了功能更广泛的类似物（），表现出更广阔的底物范围，因此也允许使用脂肪醇作为有效的亲核试剂（方案1，路径c）。（12） Hu和他的同事们从自由基途径中脱颖而出，证明N-甲苯磺酰亚砜可以将CH 2 F基团转移至O-，S-，N-和P-亲核试剂：（13）重要的是，他们记录了α-氟取代基对亲核取代表现出的促进作用。（14）然而，这些氟甲基供体试剂的多步制备与与其使用相关的非最佳原子经济趋向于限制对具有学术意义的模型系统的适用性，因此在某种程度上难以常规获得具有潜在医学相关性的氟甲基类似物。值得注意的是，Hu提出了气态试剂ClCH 2 F-氟利昂31（bp -9.1°C），作为在多种杂原子亲核试剂上安装基序的有效解决方案。（15）不幸的是，它的物理状态-气体-严重限制了实验的执行（例如，不切实际的处理过程和不精确的少量测量），最终导致这种方法固有的合成潜力黯然失色。在这种情况下，用较重的碘简单地取代剩下的氯原子可以显着提高所得氟代甲烷的可操作性（FIM，bp 53.4°C）。（16）意识到这一实际优势，我们小组在此过程中进行了选择性的碘/锂或氢/锂交换，从而通过单一合成操作，通过空前的合成操作，制备了α-氟甲基骨架，从而制备了亲核的含氟类胡萝卜素（17）或三元氟化环（环氧化物和氮丙啶）。（18）此外，最近，该试剂在合成的不同领域中也发现了重要的应用，如过渡金属催化的硼酸交叉偶联（19），铜催化的烯烃的硼基氟甲基化，（20）的氟环丙烷化，（ 21）和β-酮酸酯（22）和氟代甲基的C-选择性单氟甲基化。（23）

方案1

本文中，我们公开了通过以下方法将氟甲基片段从市售FIM方便，直接，简单地转移到一系列基于杂原子的亲核试剂[芳族（硫代和硒代）醇，（硫代）羧酸，杂芳族氮，磷）。直观的亲核取代（方案1，底部）。我们预计该方法在目前使用的药物上实现转化的完全适应性，从而能够快速进行分子修饰以制备与药物相关的氟类似物。

由于我们对手性药物的兴趣（24）以及对非甾体抗炎药萘普生（Nproxene ）对映异构体（1）对映异构体所表现出的不同生物活性的认识，我们选择了活性最高的对映异构体-（S）-1（> 99：1 er ）—作为评估FIM 的CH 2 F转移效率和立体化学信息保存的模型底物。如表1所示，使用基础对于完成转换至关重要（条目1）。极性非质子溶剂在碱性条件下表现良好，证明了碱在引发差向异构中的显着作用。因此，无论使用何种溶剂（DMF或THF，条目2-3），在存在NaH的情况下进行的反应都会导致不完全转化和明显的外消旋作用。切换至铯碱对产率和误差（第4和5项）均有利，而支持的碱KF-Celite则证明反应速度显着降低（25）[条目6和条目8（在MeCN中）]。令人高兴的是，乙腈和碳酸铯的组合产生了用于优化工艺的理想组合，从而使其在6小时内完成反应，而光学纯度没有任何下降（条目9）。值得一提的其他几点：（1）用乙醚简单萃取水相后，回收了分析纯的化合物，因此，有利地使我们跳过了色谱纯化；（2）仅少量过量的ICH 2 F和Cs 2 CO 3需要完成反应，较高的负载不利于成本效益/反应时间之比（条目10）；（3）可以在不影响产率和er的情况下以10mmol规模进行反应（条目11）；和（4）改变为有机碱如DIPEA（Ñ，ñ -二我丙基ñ -乙胺）是有害的，从而证实与铯盐（条目12）的报酬的结果。